Après une pause de près de 2 décennies, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé depuis 2021 de nouveaux médicaments pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. La plupart de ces médicaments sont des thérapies par anticorps ciblant les agrégats de protéines toxiques dans le cerveau. Leur approbation a suscité à la fois enthousiasme et controverse. La question fondamentale demeure : ces médicaments font-ils une réelle différence ? Dans ce dossier spécial, nous enquêtons.
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par un déclin progressif et irréversible de la mémoire, de la capacité de réflexion et, à terme, de la capacité à réaliser les activités quotidiennes. Le vieillissement est le principal facteur de risque de la maladie d’Alzheimer et le vieillissement rapide de la population en fait une crise de santé publique.
En 2019, 57 millions de personnes dans le monde sont atteintes de la maladie d’Alzheimer, et ce nombre devrait atteindre 153 millions d’ici 2050. Cela souligne la nécessité de traitements modificateurs de la maladie qui produisent un changement durable dans la trajectoire de cette maladie, ralentissant sa progression.
Cependant, jusqu’à récemment, les efforts visant à développer des thérapies modificatrices de la maladie d’Alzheimer n’ont pas été couronnés de succès.
La plupart des recherches cliniques visant à développer des thérapies modificatrices de la maladie d’Alzheimer se sont concentrées sur le ciblage de la protéine bêta-amyloïde, dont l’accumulation anormale est généralement considérée comme conduisant au développement de ce trouble neurodégénératif.
Nouveaux médicaments approuvés contre la maladie d’Alzheimer : avancée décisive ou démarrage lent ?
L’aducanumab, un anticorps ciblant les dépôts de protéines bêta-amyloïdes, a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) approbation pour le traitement de la maladie d’Alzheimer en 2021, et a été considéré comme le premier traitement modificateur de la maladie pour cette affection.
Cependant, les essais cliniques impliquant l’aducanumab n’ont pas réussi à produire d’améliorations constantes de la fonction cognitive, ce qui a conduit Biogen, la société qui le produit, à annoncer qu’elle allait finalement suspendre ses ventes.
Depuis lors, deux autres anticorps anti-amyloïdes, le lécanemab de Biogen et le donanemab d’Eli Lily, ont démontré leur capacité à ralentir le déclin cognitif chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce dans des essais cliniques de phase 3, et ont reçu l’approbation de la FDA.
Après des décennies de recherche clinique infructueuse à produire des thérapies efficaces modifiant la maladie, l’approbation du lécanemab et du donanemab a été considérée comme une avancée et accueillie avec enthousiasme par les cliniciens et les chercheurs.
Cependant, certains chercheurs ont exprimé des inquiétudes quant aux modestes avantages cliniques conférés par ces thérapies anti-amyloïdes, invoquant des risques pour la sécurité et un manque de rentabilité.
Dag Aarsland, docteur en médecine et professeur de psychiatrie de la personne âgée au King’s College de Londres, au Royaume-Uni, a déclaré Actualités médicales d’aujourd’hui que, « [w]« Bien qu’il existe effectivement des défis à relever tant au niveau clinique que sociétal et sanitaire, nous ne devons pas oublier les opportunités et la percée qu’offre le fait qu’après des décennies d’essais négatifs très coûteux, nous disposons enfin de preuves sans équivoque qu’il est possible de réduire la progression de la maladie. »
De même, Paresh Malhotra, Ph. D., professeur de neurologie clinique à l’Imperial College de Londres au Royaume-Uni, a noté que malgré l’efficacité modeste de ces thérapies anti-amyloïdes, « il est important de reconnaître que ces médicaments sont les premiers à avoir des effets cliniques qui semblent liés à un mécanisme clé de la progression de la maladie, et leur introduction peut accélérer le développement de traitements et transformer les services cliniques pour la maladie d’Alzheimer, la cause la plus courante de démence dans le monde. »
Hypothèse de la cascade amyloïde et recherche sur la maladie d’Alzheimer
Le développement de traitements par anticorps anti-amyloïdes tels que le donanemab et le lécanemab repose sur l’hypothèse de la cascade amyloïde.
Selon cette hypothèse, l’accumulation de la protéine bêta-amyloïde déclenche d’autres changements dans le cerveau, conduisant au développement de la maladie d’Alzheimer.
Plus précisément, la formation d’agrégats bêta-amyloïdes est considérée comme entraînant une inflammation, un stress oxydatif, des dommages aux neurones, une perte de synapses (les « liens » entre les neurones qui leur permettent de « communiquer ») et, en fin de compte, un déclin cognitif.
Conformément à cela, l’accumulation de la protéine bêta-amyloïde précède de plusieurs années le déclin de la fonction cognitive, notamment de la mémoire et de la prise de décision.
La protéine bêta-amyloïde est formée après le clivage d’une protéine précurseur amyloïde plus grosse par des enzymes sécrétases. Chaque unité de la protéine bêta-amyloïde est appelée monomère, et ces monomères peuvent s’agréger pour former de courtes chaînes appelées oligomères, qui se composent de deux à plus de 50 monomères et sont solubles.
Les monomères bêta-amyloïdes peuvent également s’agréger pour former des protofibrilles solubles plus grandes et des fibrilles insolubles. Les fibrilles insolubles s’assemblent ensuite pour former des plaques dans l’espace extracellulaire entre les neurones.
On pensait auparavant que les plaques amyloïdes étaient toxiques et responsables du développement de la maladie d’Alzheimer. Cependant, au cours des deux dernières décennies, études ont suggéré que les oligomères bêta-amyloïdes sont plus toxiques que les plaques amyloïdes et que les oligomères pourraient jouer un rôle plus important dans le développement de la maladie d’Alzheimer.
Cibler les agrégats de bêta-amyloïdes pour traiter la maladie d’Alzheimer
On pense que l’accumulation d’agrégats bêta-amyloïdes se produit en raison d’une production ou d’une élimination altérée de la protéine bêta-amyloïde.
Au cours des deux dernières décennies, plusieurs médicaments ont été développés pour cibler les enzymes impliquées dans la production de bêta-amyloïde ou pour faciliter l’élimination des agrégats de bêta-amyloïde. Cependant, ces médicaments n’ont pas été approuvés par la FDA en raison de leurs effets indésirables graves ou de leur incapacité à produire les effets cliniques souhaités.
Les anticorps anti-amyloïdes donanemab, aducanumab et lecanemab sont les seules thérapies ciblant les agrégats bêta-amyloïdes à avoir obtenu l’approbation de la FDA. Ces anticorps diffèrent dans leur affinité pour les différents types d’agrégats de la protéine bêta-amyloïde.
Le donanemab se lie à une forme spécifique de bêta-amyloïde que l’on trouve uniquement dans les plaques, tandis que l’aducanumab et le lécanemab se lient aux oligomères, aux protofibrilles et aux plaques de bêta-amyloïde.
Lécanemab spectacles la plus forte affinité pour les protofibrilles bêta-amyloïdes, tandis que l’aducanumab a une affinité plus élevée pour les fibrilles insolubles.
L’un des mécanismes supposés par lesquels les anticorps anti-amyloïdes produisent leurs effets thérapeutiques est l’activation d’une réponse immunitaire contre les agrégats de bêta-amyloïdes, ce qui entraîne leur élimination. Les anticorps anti-amyloïdes peuvent également potentiellement déstabiliser les plaques ou se lier à des oligomères pour les neutraliser.
Impact des anticorps anti-amyloïdes sur la fonction cognitive
En 2021, la FDA a accordé une autorisation accélérée à l’aducanumab pour le traitement de la maladie d’Alzheimer en raison de sa capacité à éliminer les plaques amyloïdes. Bien que l’aducanumab ait réussi à éliminer les plaques amyloïdes dans le cerveau, ses effets sur la fonction cognitive n’étaient pas uniformes d’un essai clinique à l’autre.
L’approbation de l’aducanumab, malgré le manque de preuves à l’appui de ses effets thérapeutiques, a suscité une controverse sur le processus d’approbation de la FDA et une réticence à prescrire le médicament. Et, comme mentionné précédemment, à compter de 2024, Biogen a suspendu les ventes et le développement de l’aducanumab.
En revanche, le donanemab et le lécanemab ont tous deux montré leur capacité à éliminer les plaques amyloïdes tout en ralentissant la progression de la maladie. Ces traitements sont plus efficaces chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce et inférieur niveaux de base de bêta-amyloïde.
La FDA a accordé l’autorisation d’administrer le lécanemab et le donanemab par perfusion intraveineuse aux personnes atteintes d’une maladie d’Alzheimer à un stade précoce, ce qui inclut celles souffrant de troubles cognitifs légers ou d’une maladie d’Alzheimer légère.
Le lécanemab est indiqué pour une administration toutes les 2 semaines, tandis que le donanemab doit être administré toutes les 4 semaines.
L’une des caractéristiques uniques du donanemab est que les participants peuvent interrompre le traitement une fois la plaque complètement éliminée. L’accumulation de plaques amyloïdes prend plusieurs années et on suppose que les personnes concernées n’auront besoin que d’un traitement supplémentaire minime.
Les participants aux essais de phase 3 pour le lécanemab et donanémab a montré un 27% et un déclin de la fonction cognitive 36 % plus lent par rapport au placebo, respectivement.
Cependant, certains chercheurs ont fait valoir que ces résultats sont modestes et comparable aux effets des traitements symptomatiques, tels que inhibiteurs de l’acétylcholinestérase qui améliorent les symptômes sans modifier la trajectoire de la maladie.
De plus, les changements cognitifs mentionnés ci-dessus ont été mesurés à l’aide du Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB).
Les chercheurs ont également noté que l’impact de ces thérapies anti-amyloïdes n’était pas cliniquement significatif lorsqu’il est évalué sur la base de la différence absolue du déclin de la fonction cognitive — mesurée directement en termes de différence de scores sur l’échelle CDR-SB — entre les groupes de traitement par placebo et par anticorps anti-amyloïdes.
Des mesures plus objectives de la cognition, comme le Mini-Mental State Examination [MMSE]ont rapporté seulement un ralentissement de 14,8 % du déclin des fonctions cognitives chez les personnes traitées au donanemab. En d’autres termes, il a été avancé que les preuves actuellement disponibles suggèrent que ces médicaments anti-amyloïdes ne peuvent apporter qu’un bénéfice clinique modeste.
Alberto Espay, MD, professeur de neurologie à l’Université de Cincinnati, a déclaré MNT que:
« L’efficacité de ces médicaments ne se traduit pas par des améliorations, mais simplement par un déclin plus lent, statistiquement significatif mais cliniquement dénué de signification. »
Le Dr Espay a également noté que les problèmes de sécurité, ainsi que les avantages cliniques modestes, « prouvent que les coûts ne sont pas proportionnels à l’efficacité ». Cependant, ce qui constitue un effet cliniquement significatif reste une question question controversée.
Dans quelle mesure l’hypothèse de la cascade amyloïde est-elle valide ?
Certains chercheurs ont avancé que les bénéfices cliniques des anticorps anti-amyloïdes confirment la validité de l’hypothèse de la cascade amyloïde. Cependant, d’autres ont soutenu que cette conclusion était prématurée et que de nombreuses questions restaient sans réponse.
Selon l’hypothèse de la protéine bêta-amyloïde, la capacité de l’aducanumab à éliminer les plaques aurait dû ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer. Cependant, les critiques soutiennent que les essais impliquant l’aducanumab ont montré une élimination efficace des plaques amyloïdes sans produire systématiquement de bénéfices cliniques.
De même, le donanemab a éliminé environ 85 % des plaques chez les patients de l’essai de phase III, mais n’a entraîné qu’un ralentissement de 14,8 % du déclin de la fonction cognitive, mesuré à l’aide des scores MMSE.
Il est important de noter que la décision de la FDA d’approuver l’aducanumab s’appuyait sur l’hypothèse de la cascade amyloïde. La maladie d’Alzheimer implique également l’accumulation de la protéine tau à l’intérieur des neurones, et l’ampleur de l’accumulation de tau, plutôt que de bêta-amyloïde, est associée à l’ampleur du déclin cognitif.
Le Dr David Perlmutter, neurologue et membre de l’American College of Nutrition, a déclaré :
« Les interventions pharmaceutiques visant à réduire la bêta-amyloïde ou à réduire sa production s’appuient sur l’idée que la bêta-amyloïde joue un rôle central dans la production et la progression de la maladie d’Alzheimer. Cette hypothèse a été largement contestée. Et les résultats des essais cliniques de ces médicaments révèlent une efficacité minimale et un risque associé important. »
En conséquence, certains chercheurs soutiennent qu’au lieu d’indiquer que la voie bêta-amyloïde joue un rôle central dans le développement de la maladie d’Alzheimer, l’efficacité modeste des anticorps anti-amyloïdes suggère que la voie bêta-amyloïde contribue au développement de la maladie d’Alzheimer avec d’autres voies.
Selon ce point de vue, un réseau complexe de facteurs, notamment ceux associés à l’environnement, au stress oxydatif, à l’inflammation, aux facteurs métaboliques et aux gènes non liés à la voie amyloïde, jouent également un rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer.
Selon ce point de vue, les thérapies anti-amyloïdes pourraient également jouer un rôle dans le traitement de la maladie d’Alzheimer en association avec d’autres thérapies.
Alternativement, l’agrégation de bêta-amyloïde pourrait être un phénomène en aval ou un symptôme d’autres voies biologiques altérées. Perlmutter a expliqué : «[i]Il est désormais clair que le dysfonctionnement métabolique en amont de la formation de plaques amyloïdes est au cœur de l’activation des cellules microgliales du cerveau, et ce changement phénotypique améliore la formation de bêta-amyloïde tout en réduisant sa dégradation.
« De plus, l’activation microgliale menace la viabilité des neurones et conduit à une dégradation synaptique, deux caractéristiques centrales de la maladie d’Alzheimer. Ainsi, les thérapies ciblant le métabolisme cérébral apporteront probablement des bénéfices substantiels pour la maladie d’Alzheimer, comme cela a été démontré dans des études préliminaires utilisant des agonistes du GLP-1 », a ajouté Perlmutter.
Risques de sécurité et accessibilité des nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer
Les modestes bénéfices cliniques conférés par les traitements par anticorps anti-amyloïdes doivent être mis en balance avec les risques, les coûts et l’accessibilité de ces thérapies. Des effets indésirables ont été observés dans un certain nombre de cas. significatif proportion de participants aux essais cliniques de phase 3 pour le lécanemab (45 %) et le donanemab (89 %).
Par exemple, les patients qui suivent un traitement par anticorps anti-amyloïdes présentent souvent des modifications cérébrales appelées anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA). Ces modifications sont observées lors des examens de suivi de routine par imagerie par résonance magnétique (IRM) et impliquent soit un gonflement cérébral (œdème), soit de petites zones de saignement dues à la rupture de vaisseaux sanguins (microhémorragie).
Par exemple, 21 % et 36,8 % des personnes traitées respectivement par le lécanemab et le donanemab ont présenté une ARIA au cours des essais de phase 3. La plupart des cas d’ARIA sont asymptomatiques et disparaissent en 10 semaines.
Bien que les cas symptomatiques d’ARIA soient généralement d’intensité légère à modérée, des effets indésirables graves, tels que des convulsions et des décès, ont également été signalés. Par exemple, environ 1,6 % des participants à l’essai clinique de phase III sur le donanemab ont subi des effets indésirables graves liés à l’ARIA, tandis que le taux de mortalité dans le groupe donanemab était de 0,35%.
Outre les inquiétudes suscitées par ces effets indésirables graves, les effets à long terme des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde, même lorsqu’elles sont d’intensité légère à modérée, ne sont pas connus. La perfusion de ces anticorps anti-amyloïdes est également associée à des effets indésirables, tels que des nausées, de la fièvre, des éruptions cutanées et des étourdissements.
De telles réactions liées à la perfusion ont été observées chez 24,7% et 8,7% des patients traités respectivement par lecanemab et donanemab. Ces anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde et d’autres effets indésirables nécessitent des examens IRM et des suivis cliniques fréquents.
Les personnes détenant au moins un exemplaire du APOE4 gène, un gène lié à un risque accru de maladie d’Alzheimer, présentaient un risque plus élevé de gonflement du cerveau dans les essais de phase III pour donanémab et le lécanemab.
De plus, ces médicaments avaient une efficacité moindre chez les individus possédant une ou plusieurs copies de APOE4. Ainsi, les individus doivent subir un dépistage génétique avant le début du traitement anti-amyloïde.
Les immunothérapies anti-amyloïdes sont également associées à une réduction du volume cérébral total accompagnée d’une augmentation du volume des ventricules, les espaces remplis de liquide dans le cerveau. Une augmentation du volume des ventricules et une diminution du volume cérébral total sont associé avec des capacités cognitives réduites.
Cependant, il n’est pas certain qu’il existe une relation de cause à effet entre ces changements de volume cérébral et la fonction cognitive. Il est donc nécessaire d’examiner l’impact de ces changements de volume cérébral après des traitements anti-amyloïdes. Il est intéressant de noter que le traitement au donanemab a entraîné une réduction plus faible du volume de l’hippocampe, une région du cerveau qui joue un rôle essentiel dans l’apprentissage et la mémoire.
Seules quelques personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer dans la population sont susceptibles de répondre aux critères d’inclusion dans les essais cliniques pour le lécanemab ou le donanemab.
Les patients inclus dans ces études étaient plus jeunes et présentaient peu de pathologies concomitantes. Le traitement d’une population réelle composée de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de pathologies concomitantes est donc susceptible d’entraîner davantage d’effets indésirables ou une efficacité réduite.
Outre la gestion des effets indésirables, le dépistage et le diagnostic des personnes éligibles aux thérapies anti-amyloïdes posent un autre défi pour le système de santé.
La plupart des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ne sont diagnostiquées qu’à un stade avancé de la maladie, et un diagnostic précoce nécessiterait de dépister un grand nombre de personnes à l’aide d’examens d’imagerie ou de mesurer des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien.
Ainsi, la large disponibilité nécessiterait un investissement substantiel de ressources pour le dépistage et le diagnostic des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce, les tests génétiques pour APOE4ainsi que la surveillance et la gestion des ARIA et des réactions liées à la perfusion, quelle que soit leur gravité.
Jennifer Keen, responsable de la politique à l’Alzheimer’s Society au Royaume-Uni, a déclaré MNT:
« Pour confirmer l’éligibilité à un nouveau traitement, il faut procéder à des tests de diagnostic spécifiques. Or, actuellement, un tiers des personnes atteintes de démence au Royaume-Uni ne reçoivent aucun diagnostic. Nous devons investir dans les infrastructures de diagnostic et dans les effectifs pour garantir que les personnes éligibles aux nouveaux traitements puissent y accéder au moment où ils sont les plus efficaces, ce qui semble être le cas aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer. »
Le coût annuel des perfusions de lécanemab et de donanemab était d’environ 26 000 $ et 32 000 $ respectivement. Toutefois, ce montant n’inclut pas le coût du dépistage et du diagnostic, des tests génétiques, ainsi que du suivi et de la gestion des effets indésirables.
Cependant, les progrès dans les méthodes de diagnostic et l’identification de nouveaux biomarqueurs pour surveiller les résultats du traitement ont le potentiel de réduire les coûts et d’améliorer l’accessibilité des thérapies anti-amyloïdes.
