Presque deux adultes américains sur cinq ont un taux de cholestérol élevé, selon les Centers for Disease Control and Prevention, ce qui augmente leur risque de maladie cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.
- Deux traitements expérimentaux sont prometteurs pour les personnes génétiquement prédisposées à un taux de cholestérol élevé.
- Un traitement utilise le système d’édition de gènes CRISPR pour apporter une légère modification à un gène impliqué dans la production de cholestérol LDL ou « mauvais ».
- Une deuxième étude bloque la production d’un ARN messager impliqué dans la fabrication de la lipoprotéine a.
Beaucoup facteurs peut entraîner un taux de cholestérol élevé, notamment des problèmes de santé tels que l’obésité et le diabète de type 2, ainsi que le tabagisme, une alimentation riche en graisses saturées et en gras trans et une activité physique régulière.
La génétique joue également un rôle : si vous avez un membre de votre famille proche ayant des antécédents d’hypercholestérolémie, vous êtes plus susceptible d’en souffrir également. Dans certains cas, les personnes peuvent avoir des taux de cholestérol dangereusement élevés en raison de leurs gènes.
Deux traitements expérimentaux ciblent les personnes présentant ce type de prédisposition génétique à un taux de cholestérol élevé, qui peuvent avoir du mal à gérer leur taux de cholestérol avec un régime alimentaire, de l’exercice et des médicaments tels que les statines.
Les traitements ont été décrits dans une recherche préliminaire présentée le 12 novembre au Réunion scientifique de l’American Heart Association à Philadelphie.
Bien que les deux traitements aient utilisé des approches différentes, ils ont tous deux entraîné une réduction du taux de cholestérol, ce qui pourrait potentiellement prévenir les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux.
Des essais cliniques à plus long terme sont nécessaires avant que ces traitements puissent être approuvés par la Food and Drug Administration.
Le Dr Spencer Kroll, spécialiste en médecine interne et lipidologue du Kroll Medical Group à Morganville, New Jersey, a déclaré : « ce sont des traitements très excitants et prometteurs qui cibleront les patients pour lesquels la thérapie conventionnelle ne fonctionne peut-être pas. »
De plus, « la durée d’action de ces thérapies est plus longue que celle de n’importe quel traitement actuellement sur le marché. Et dans le cas du CRISPR [gene-editing] « , a déclaré le Dr Yu-Ming Ni, cardiologue et lipidologue au MemorialCare Heart and Vascular Institute du Orange Coast Medical Center à Fountain Valley, en Californie.
Ni Kroll ni Ni n’ont été impliqués dans les nouvelles études.
Petit changement dans un gène
Une étude a inclus 10 personnes atteintes d’une maladie génétique appelée hypercholestérolémie familiale hétérozygotequi provoque des taux de cholestérol très élevés dès la naissance et augmente le risque de développer une maladie coronarienne ou d’avoir une crise cardiaque.
Cette maladie touche environ trois millions de patients adultes aux États-Unis et en Europe, selon Verve Therapeutics, Inc., basée à Boston, qui a mené l’étude.
« En tant que lipidologue, je m’occupe de nombreux patients atteints de [familial hypercholesterolemia], et leur risque de maladie cardiovasculaire est assez élevé », a déclaré Ni à Healthline. « Souvent, les personnes souffrent d’une maladie cardiovasculaire avant même de savoir qu’elles souffrent d’hypercholestérolémie familiale. »
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé le système d’édition de gènes CRISPR pour modifier une seule paire de bases dans un gène appelé PCSK9qui participe à la production de Cholestérol LDL lipoprotéines de basse densitéparfois appelé « mauvais » cholestérol.
Une paire de bases est l’unité fondamentale de l’ADN. Ce type d’édition génétique précise est appelé édition de base.
Le médicament d’édition génétique a été infusé aux patients et l’édition a eu lieu dans les cellules hépatiques à l’intérieur du corps. Cela a entraîné la désactivation définitive du PCSK9 gène.
L’objectif principal de l’étude était de tester la sécurité du traitement, c’est pourquoi les patients recevaient différentes doses du médicament.
Trois patients ayant reçu des doses plus élevées ont également vu leur taux de cholestérol LDL diminuer jusqu’à 55 %, et ce pendant les 6 mois de suivi.
Dans une étude antérieure réalisée chez des singes, la réduction du cholestérol LDL durait 2,5 ans après un seul traitement.
« Bien que nous ayons des médicaments qui peuvent être administrés aux personnes présentant une élévation du cholestérol LDL, ce traitement apporte un changement à long terme, de sorte que les patients n’auront potentiellement plus jamais besoin de médicaments pour cela », a déclaré Kroll à Healthline.
Cependant, il prévient que l’étude était de petite taille et que des essais cliniques de plus grande envergure seraient donc nécessaires.
Bien que le traitement soit prometteur, l’étude a soulevé certains problèmes de sécurité.
Deux participants ont eu des événements cardiaques, dont un qui est décédé d’une crise cardiaque environ cinq semaines après la perfusion, et un autre qui a eu une crise cardiaque non mortelle le lendemain du traitement.
Un comité de sécurité indépendant a déterminé que le premier événement n’était pas lié au traitement, a rapporté la société. Le deuxième événement, survenu peu de temps après l’administration, était « potentiellement lié » au traitement, a déterminé la commission.
La société continuera à suivre les participants à cette étude pendant encore 14 ans, comme l’exige la FDA pour les thérapies d’édition génétique.
L’une des préoccupations liées aux traitements d’édition génétique est l’apparition de modifications « hors cible », de modifications à d’autres endroits du génome ou de l’ADN. Cela pourrait potentiellement perturber ou activer un autre gène, ce qui pourrait entraîner des conséquences néfastes telles que le cancer.
Verve a rapporté que les cellules hépatiques traitées en laboratoire avec le médicament d’édition génétique ne présentaient aucune preuve d’édition hors cible.
Une autre question est de savoir si les avantages de ce type de traitement d’édition génétique l’emportent sur les risques et les coûts, en particulier lorsqu’on envisage des traitements alternatifs.
D’autres thérapies géniques se sont concentrées sur des pathologies pour lesquelles il existe peu de traitements hautement efficaces. Par exemple, la FDA est sur le point d’approuver un traitement d’édition génétique pour la drépanocytose plus tard cette année.
Mais il existe déjà des médicaments sûrs, efficaces et peu coûteux qui abaissent le taux de cholestérol et réduisent le risque de maladie cardiaque.
Malgré cela, Ni pense qu’il existe toujours un besoin de meilleurs traitements pour les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale, car certains patients pourraient ne pas être en mesure de tolérer les médicaments actuels à long terme, ce qui les obligerait à suivre des traitements plus intensifs.
« Je trouve parfois très difficile de gérer les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, mais c’est devenu plus facile parce que nous avons plus d’options disponibles », a-t-il déclaré. « Il y a donc une valeur thérapeutique à quelque chose comme ça, même pour les patients pour lesquels d’autres traitements sont disponibles. »
Ciblage du produit du gène
La deuxième étude, publiée le 12 novembre dans JAMAcomprenait 48 personnes présentant des niveaux élevés de lipoprotéine a,
La lipoprotéine a provoque l’accumulation de plaques dans les artères, ce qui augmente le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral. Les niveaux de cette molécule sont d’environ 70% à 90% en raison de la génétique, les changements de mode de vie tels que le régime alimentaire et l’exercice ont peu d’effet.
Les risques cardiaques liés à des niveaux élevés de lipoprotéine a sont si forts que Ni teste ce marqueur chez plusieurs de ses patients. Il encourage également les autres à discuter avec leur médecin pour savoir s’ils devraient se faire tester, en particulier ceux qui ont des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce ou qui ont un taux de cholestérol très élevé.
Dans un essai clinique préliminaire présenté lors de la réunion de l’AHA, les participants ont reçu une injection de lépodisiran, qui a réduit leur taux de lipoprotéine a jusqu’à 96 % en deux semaines, les taux restant jusqu’à 94 % en dessous de la valeur de base pendant 48 semaines. Les résultats ci-dessus ont été observés avec la dose la plus élevée 608 mg de lépodisiran.
« Ce qui est bien là-dedans, c’est que [a single dose of] le médicament est efficace pendant une longue période », a déclaré Ni, « dans ce cas, pendant près d’un an, ce qui est vraiment remarquable. »
En outre, Kroll pense que le lépodisiran pourrait être prometteur pour une utilisation plus immédiate, car les thérapies d’édition génétique pourraient prendre plus de temps avant d’être approuvées par la FDA en raison de problèmes de sécurité.
Ce traitement cible également les personnes dont les gènes augmentent leur taux de cholestérol, mais d’une manière différente de la première étude.
Le lépodisiran est un petit ARN interférent siARN, qui bloque l’ARN messager ARNm nécessaire à la fabrication d’un élément clé de la lipoprotéine a dans le foie.
L’ARNm est une molécule présente dans les cellules qui correspond à un seul gène et fournit des instructions pour fabriquer une protéine spécifique. Ainsi, en bloquant cet ARNm, le lépodisiran bloque la production d’une protéine nécessaire à la fabrication de la lipoprotéine a.
Cette étude visait à tester l’innocuité du lépodisiran. Aucun problème de sécurité n’a été identifié, les principaux effets indésirables étant de légères réactions au site d’injection.
L’étude a été parrainée par le fabricant de médicaments Eli Lilly and Company.
Impact sur le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral
Bien que les deux nouveaux traitements aient permis de réduire les taux de LDL ou de lipoprotéines a, aucune des deux études n’a examiné si cela réduisait également le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.
En fonction de la manière dont les médicaments agissent, on peut s’attendre à ce type de bienfaits cardiaques à long terme. En fait, il a été démontré que les statines hypocholestérolémiantes réduisent également le risque de maladies cardiovasculaires.
Cependant, Kroll prévient que tous les médicaments prometteurs ne fonctionnent pas de cette façon.
« Nous savons que de nombreux traitements réduisent le cholestérol LDL, mais il a été démontré que certains d’entre eux ne réduisent pas réellement le risque cardiovasculaire d’une personne », a-t-il déclaré.
Des études supplémentaires à long terme sont nécessaires pour « savoir que le médicament ne modifie pas seulement le niveau de LDL, mais que les gens ont moins de crises cardiaques, d’accidents vasculaires cérébraux et d’hospitalisations », a-t-il déclaré.
Emporter
Deux études présentées lors de la réunion scientifique annuelle de l’American Heart Association ont mis en évidence des traitements expérimentaux destinés aux personnes génétiquement prédisposées à un taux de cholestérol élevé.
Un traitement utilise la plateforme d’édition de gènes CRISPR pour modifier une seule paire de bases dans un gène impliqué dans la production de cholestérol LDL, également connu sous le nom de « mauvais » cholestérol. Cette réduction a duré jusqu’à 6 mois.
Le deuxième traitement a bloqué la production d’un messager ARN contenant les instructions d’une protéine nécessaire à la fabrication de la lipoprotéine a. Les effets ont duré près d’un an.
