Les cellules «Natural Killer» pourraient offrir un meilleur traitement contre le cancer que le CAR-T


Il y a plus d’un siècle, William Coley, un oncologue chirurgical de la ville de New York, avait la notion apparemment folle que le corps possède un système immunitaire qui puisse être exploité pour lutter contre le cancer.

Après avoir assisté à la régression du cancer chez l’un de ses patients après avoir développé une infection cutanée, Coley développa un nouveau traitement anticancéreux dans lequel il injecta à plus de 1 000 patients un mélange de bactéries tuées par la chaleur.

L’idée était de stimuler ce qu’il a appelé les «pouvoirs de résistance» du corps.

Les résultats étaient positifs. Son approche a vraiment fait son chemin.

Il a été utilisé par d’éminents médecins tels que la célèbre clinique Mayo Brothers of Mayo et le chirurgien orthopédique Henry W. Meyerding.

Mais l’avènement de la radiothérapie, puis de la chimiothérapie, et le fait que Coley n’ait pas pu expliquer complètement le fonctionnement de son traitement ont effectivement tué ce qu’on avait appelé Les toxines de Coley.

De nos jours, Coley est considéré par beaucoup comme le «père de l’immunothérapie» et l’établissement médical aux États-Unis adhère désormais à sa philosophie.

L’immunothérapie est maintenant la «nouvelle» idée la plus discutée et la plus prometteuse dans l’univers du traitement du cancer.

Cette semaine, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé une autre immunothérapie: une association d’Opdivo (nivolumab) et d’Yervoy (ipilimumab) destinée aux personnes atteintes d’un type de cancer colorectal déjà traité, selon Bristol-Myers Squibb, le fabricant du drogues.

À l’heure actuelle, le traitement le plus important faisant appel au système immunitaire de l’organisme est l’immunothérapie chimérique à récepteurs T (CAR-T).

Mais maintenant, il est question de mobiliser ce que l’on appelle des cellules dites «tueuses naturelles» pour lutter contre le cancer.

Et les chercheurs disent que ce processus CAR-NK pourrait être encore plus prometteur que CAR-T.

Cellules tueuses naturelles

Dans un étude publiée le mois dernier dans la revue Cell Stem Cell, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego et de l’Université du Minnesota à Minneapolis signalent que les cellules de cellules tueuses naturelles (NK) modifiées dérivées de cellules souches pluripotentes induites par l’homme affichent une activité accrue contre le cancer de l’ovaire.

Les cellules NK, comme les cellules T, font partie intégrante du système immunitaire de votre corps. Ils travaillent un peu différemment des lymphocytes T, mais les deux combattent efficacement contre le cancer lorsqu’ils disposent des outils nécessaires pour faire leur travail.

Le Dr Dan Kaufman, scientifique principal de l’étude NK et directeur de la thérapie cellulaire à la Faculté de médecine de l’Université de San Diego, a déclaré à Healthline que les cellules NK pouvaient offrir «d’importants avantages» aux cellules T pour les personnes atteintes de cancer.
Cela inclut la capacité de délivrer ces cellules modifiées de manière pratique et en toute sécurité.

Kaufman a déclaré qu’à la différence du processus CAR-T, le processus CAR-NK n’exige pas que les cellules soient appariées à un patient spécifique.

Un lot de cellules NK dérivées d’iPSC, créées dans une boîte à partir de cellules humaines matures, peut potentiellement être utilisé pour traiter des milliers de personnes, a déclaré Kaufman.

Cela permettra aux cliniques d’offrir des traitements standardisés «standard» et de les utiliser en association avec d’autres médicaments anticancéreux.

“Ce sont des cellules souches qui peuvent fabriquer toutes les cellules et tous les tissus du corps”, a expliqué Kaufman. “Nous avons défini des méthodes pour obtenir une utilisation efficace de ces CSPi comme point de départ pour la fabrication de cellules NK.”

Des études antérieures menées par Kaufman et d’autres suggèrent que les cellules NK n’entraînent aucune toxicité grave – et la dernière étude de Kaufman a révélé peu d’effets indésirables chez les modèles murins.

Passage aux essais cliniques

Kaufman collabore maintenant avec des scientifiques de la société Fate Therapeutics, basée à San Diego, pour faire passer ses travaux CAR-NK à des essais cliniques sur l’homme.

Fate est un pionnier dans le développement de produits universels pour cellules NK, fabriqués à partir d’une ligne renouvelable iPSC.

Scott Wolchko, président et chef de la direction de Fate Therapeutics, a déclaré à Healthline que cette approche pouvait potentiellement changer la logistique de l’immunothérapie du cancer à base de cellules telle que nous la connaissons actuellement.

«Il est prévu de surmonter bon nombre des limitations associées aux thérapies cellulaires spécifiques aux patients, comme les produits actuels à base de lymphocytes T CAR, et de permettre à davantage de patients d’accéder à des immunothérapies révolutionnaires à base de cancer», a-t-il déclaré.

Wolchko a déclaré que l’objectif de la société est d’avancer son premier produit dans les essais cliniques sur les humains d’ici la fin de l’année.

«Cela représenterait une étape très importante pour le monde de la thérapie cellulaire: l’avènement d’un paradigme standard destiné à surmonter bon nombre des limitations associées aux thérapies cellulaires spécifiques à un patient», a-t-il déclaré.

Les chercheurs de CAR-NK soulignent que les CSPi ne sont pas des cellules souches embryonnaires (CES).

Ils sont créés dans le laboratoire à partir de cellules humaines matures – comme une cellule de peau ou une cellule de sang d’un adulte.

“Cette percée scientifique a été la découverte que l’on pouvait reprogrammer une cellule humaine complètement mature en arrière dans la vie à un état pluripotent dans un plat”, a expliqué Wolchko. “Vous pouvez par exemple prendre une cellule de peau humaine et la transformer en une cellule ressemblant à un embryon.”

Ces CSPi peuvent maintenant servir de «source illimitée de tout type de cellules humaines nécessaires à des fins thérapeutiques», a expliqué M. Wolchko.

Une approche différente

Le centre de cancérologie MD Anderson de l’Université du Texas à Houston étudie également les cellules NK pour le traitement par la RCA.

 

Mais son approche diffère de celle de l’UC San Diego.

Les cellules de MD Anderson ne sont pas des iPSC. Ils sont plutôt prélevés sur des échantillons de sang de cordon ombilical conservés dans la banque de sang de cordon de l’hôpital.

L’approche de MD Anderson consiste à prélever le sang de cordon de donneur, à séparer les cellules NK et à y insérer un CAR qui cible le CD19, un antigène exprimé dans certains cancers du sang.

Dans un communiqué de presse, les chercheurs de MD Anderson ont expliqué qu’ils avaient également mis au point un moyen d’intégrer un soi-disant «gène suicide» dans le processus qui ferme la cellule si le processus de toxicité commence.

«Les cellules NK allogéniques non modifiées ont une toxicité minime, voire aucune, mais une fois que vous modifiez des cellules NK pour exprimer une CAR et disposer de récepteurs de cytokines, elles peuvent devenir toxiques, raison pour laquelle nous avons besoin du gène suicide», a déclaré le Dr Katy Rezvani. , professeur au département de transplantation de cellules souches et de thérapie cellulaire de MD Anderson.

Un premier essai clinique de phase I / II chez l’homme a été ouvert chez MD Anderson l’an dernier auprès de personnes atteintes de leucémie lymphoïde chronique (LLC) récurrente ou résistante, de leucémie lymphoïde aiguë (LLA) récurrente ou résistante, ou lymphome non hodgkinien.

“Ces patients n’ont pas beaucoup d’options pour l’éradication de la maladie qui a récidivé ou ne répond pas au traitement”, a déclaré Rezvani dans un communiqué de presse.

Les deux approches sont nouvelles et potentiellement transformatrices.

Kaufman a déclaré que la principale différence entre les technologies NK chez MD Anderson et les travaux sur les cellules NK à l’UC San Diego réside dans le fait que les cellules NK à l’UC San Diego sont dérivées de cellules souches pluripotentes induites par l’homme, les iPSC.

Kaufman a déclaré que cela offre «plusieurs avantages» par rapport aux cellules NK produites par le groupe MD Anderson à partir de sang de cordon.

«Nous pouvons produire des centaines, voire des milliers de doses de cellules NK à partir de la même population initiale de CSPi», a-t-il déclaré.

«Bien que le groupe MD Anderson ait déclaré qu’il était possible d’intensifier son processus, il n’est probablement pas supérieur à 10 doses de cellules NK par unité de sang de cordon, il est donc beaucoup plus limité», a déclaré Kaufman.

Kaufman a noté que le fait de partir des CSPi permet à son équipe de définir avec soin les modifications génétiques apportées aux cellules, nécessaires à l’expression de la CAR.

“Cela ajoute une couche de sécurité, car nous savons que les gènes n’insèrent pas de zone qui pourrait causer un problème avec la croissance ou la fonction des cellules NK”, a-t-il déclaré. “En revanche, chaque unité de sang de cordon est conçue séparément et leurs méthodes ne caractérisent pas vraiment la façon dont les cellules sont modifiées.”

Kaufman a déclaré que son équipe pouvait également utiliser les CSPi comme plate-forme pour l’ajout de gènes supplémentaires tels que les récepteurs de cytokines et les commutateurs suicide, comme le fait le groupe MD Anderson.

«Encore une fois, toutes les cellules sont modifiées de la même manière et peuvent être testées de manière approfondie pour garantir leur sécurité. Comme nous n’avons constaté aucune inquiétude lors des essais précliniques avec une croissance incontrôlée, nous ne pensons pas que nous aurons besoin d’un commutateur de sécurité pour ces cellules », a-t-il déclaré.

Kaufman a déclaré que son équipe avait conçu et utilisé de nouvelles constructions CAR optimisées pour la fonction des cellules NK.

«Cela contraste avec le groupe MD Anderson qui utilise un CAR conçu pour les cellules T dans leurs cellules NK. Bien que ceux-ci fonctionnent bien, nous avons constaté que notre RAC spécifique au NK fonctionnait mieux lorsqu’il était testé sur des souris », a-t-il déclaré.

 

CAR-T toujours la star

L’immunothérapie qui reste sur le brûleur avant est CAR-T.

Dans ce processus, les cellules T – un type de globules blancs qui font partie du système immunitaire du corps – sont extraites du sang d’une personne et génétiquement modifiées avec un récepteur d’antigène chimérique (CAR) pour se lier à une certaine protéine trouvée sur le cancer de la personne. cellules.

Ils sont ensuite cultivés en grand nombre au laboratoire et réinjectés dans le patient.

Le nombre de rémissions de longue durée chez les personnes atteintes de lymphome et de leucémie qui ont essayé le CAR-T au cours d’essais et maintenant en clinique après avoir épuisé toutes les autres options est sans précédent.

Des sociétés pharmaceutiques telles que Gilead / Kite et Novartis ont déjà des traitements CAR-T en clinique, et plusieurs autres sociétés, dont Juno, ont déjà des traitements CAR-T qui devraient bientôt arriver à la clinique.

Aussi puissant et prometteur que CAR-T soit un anticancéreux, il ne fonctionne pas pour ceux qui ne possèdent pas suffisamment de lymphocytes T ou n’ont pas le temps de renoncer au traitement jusqu’à ce que les cellules CAR-T soient générées.

Et parfois, CAR-T s’accompagne d’un niveau préoccupant de toxicité, notamment appelé syndrome de libération de cytokines (CRS).

Selon le National Cancer Institute, le SRC est une affection causée par la libération rapide et importante de cytokines dans le sang par des cellules immunitaires affectées par l’immunothérapie.

Les cytokines sont des substances immunitaires qui ont de nombreuses actions différentes dans le corps. La fièvre, les nausées, les maux de tête, les éruptions cutanées, les battements de coeur rapides, une pression artérielle basse et des difficultés à respirer sont parmi les symptômes du SRC.

La plupart des gens ont une réaction légère, mais le SRC peut être grave et même mettre la vie en danger. Il y a même eu des morts, bien que ce soit de plus en plus rare.

Mais les entreprises travaillent pour atténuer ces effets secondaires. Chez Juno Therapeutics, par exemple, son principal traitement CAR-T, JCAR017, pour le lymphome diffus à grandes cellules B, présente un profil de sécurité impressionnant.

En décembre, lors de la convention de l’American Society of Hematology, des responsables de Juno ont annoncé que seul un des 67 patients participant à l’essai JCAR017 avait été atteint de SRC sévère.

C’est nettement mieux que le traitement CAR-T de Novartis, Kymriah, ou le traitement CAR-T de Gilead, Yescarta, qui aurait produit un SRC sévère chez 23% et 13% des patients, respectivement.

En outre, 60% des patients traités par JCAR017 ne présentaient apparemment aucun symptôme de SRC, contre 42% et 6% respectivement pour Kymriah et Yescarta.

Si les formes sévères de SRC peuvent être ramenées à des niveaux suffisamment bas pour être considérées comme «sûres» par la FDA, les thérapies CAR-T pourraient être fournies aux personnes en ambulatoire plutôt qu’à l’hôpital.

Les scientifiques ont également récemment identifié les origines du SRC et travaillent à trouver des moyens de se débarrasser totalement de ce syndrome.

Dans une étude publiée le mois dernier dans la revue Nature Medicine, le Dr Attilio Bondanza et son équipe de l’institut scientifique italien de l’hôpital San Raffaele ont révélé que les monocytes en circulation – plutôt que les cellules CAR-T – étaient les principaux contributeurs à l’IL-1 et à l’IL. -6, qui sont les coupables qui ont initié cet effet secondaire dangereux chez les patients.

L’étude a montré qu’une thérapie ciblée contre l’IL-1 pouvait supprimer le SRC chez les patients.

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